科学家揭示促进癌细胞对铁死亡易感背后的特定分子机制,如

发布网友 发布时间：2024-10-24 09:47

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热心网友 时间：2024-10-27 10:28

铁死亡作为近年来的热门研究领域，最近有两项高分论文在Nature期刊上相继发表，揭示了影响铁死亡敏感性的关键分子机制。这些发现对理解癌细胞逃避铁死亡的机制以及提高铁死亡敏感性具有重要意义。

铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的非凋亡细胞死亡模式，与多种疾病，包括癌症、退行性疾病和器官缺血再灌注损伤相关。耐药癌细胞，特别是处于间充质状态和容易转移的癌细胞，对铁死亡特别敏感，但它们可通过激活或重塑应激通路以逃避铁死亡，*铁死亡激活剂的活性。

王平教授团队的最新研究指出，铁死亡敏感性受远端胆固醇生物合成的中间代谢物7-脱氢胆固醇（7-DHC）的影响。7-DHC可通过转移磷脂的过氧化途径保护细胞免受质膜和线粒体上的脂质过氧化，从而抑制铁死亡。7-DHC在DHCR7的催化下会转化为胆固醇，因此DHCR7作为一种促铁死亡基因，能减少7-DHC的积累，从而使细胞对铁死亡敏感。

德国维尔茨堡大学的研究人员也发表了一份论文，与上述观点一致，即7-DHC抑制铁死亡，而DHCR7促进铁死亡。7-DHC的独特性在于其B环中存在的共轭双键，使其能够作为脂肪酸过氧自由基的有效氢原子供体，抑制磷脂自氧化和铁死亡。

研究进一步验证了7-DHC对癌细胞铁死亡敏感性的影响。通过探讨7-DHC合成的上游酶EBP，发现TASIN-30（EBP抑制剂）处理能显著增加各种癌细胞对铁死亡的敏感性。在临床前肿瘤动物模型中，TASIN-30不仅显著降低肿瘤组织中的7-DHC水平，还能以铁死亡依赖性方式抑制肿瘤生长。

除了7-DHC，肿瘤抑制基因p53与铁死亡敏感性增加相关，p53对SLC7A11的抑制使癌细胞对氧化损伤敏感，从而促进铁死亡样细胞死亡。另有研究表明，SLC47A1也是铁死亡抑制因子，直接或间接抑制SLC47A1可以使癌细胞对铁死亡敏感。

铁死亡的概念自2012年被提出以来，研究热度持续攀升。铁死亡涉及广泛的疾病领域，包括癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病等。上述研究证明7-DHC是有效的抗铁死亡代谢物，抑制7-DHC生物合成是治疗癌症的潜在策略，特别是那些具有高水平7-DHC或DHCR7突变的癌症。相反地，通过抑制DHCR7来提高7-DHC水平又能保护肾脏免受IRI侵害。通过代谢重编程调节细胞对铁死亡的敏感性，是一个极具潜力的研究视角。

在铁死亡相关研究领域，多种化合物和工具可用于实验研究。其中包括Ferroptosis诱导剂RSL3、Ferroptosis激活剂Sorafenib、Cisplatin、Erastin和Ferrostatin-1等。此外，MCE的产品仅用于科学研究或药证申报，不提供个人用途产品和服务。

参考文献包括[1] Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 2022 Jul 7;185(14):2401-2421. [2] Li Y, et al. 7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity. Nature. 2024 Feb;626(7998):411-418. [3] Freitas FP, et al. 7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis. Nature. 2024 Feb;626(7998):401-410. [4] Friedmann Angeli JP, et al. Ferroptosis at the crossroads of cancer-acquired drug resistance and immune evasion. Nat Rev Cancer. 2019 Jul;19(7):405-414. [5] Lin Z, et al. The lipid flippase SLC47A1 blocks metabolic vulnerability to ferroptosis. Nat Commun. 2022 Dec 27;13(1):7965.